СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ОПТИМАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ПРЕНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА ХРОМОСОМНЫХ АНЕУПЛОИДИЙ

Веропотвелян Н.П.

ОКУ «Межобластной центр медицинской генетики и пренатальной диагностики», Кривой Рог

ВВЕДЕНИЕ

Хромосомные анеуплоидии (ХА) являются одними из основных причин перинатальной смертности и детской инвалидности. Популяционная частота ХА составляет 6-7:1000 новорожденных. Среди ранних репродуктивных потерь в I триметре беременности, ХА составляют в разные сроки от 50 до 70%. Выявление хромосомных нарушений является наиболее частым показанием для инвазивной пренатальной диагностики. Однако, инвазивные исследования с помощью амниоцентеза или биопсии хориона (CVS) связаны с определенным риском выкидыша, поэтому эти исследования проводятся только при беременностях с высоким риском наличия ХА.

В 1970-х годах, основной метод скрининга на ХА основывался на возрасте матери, а в 1980-х годах на биохимии крови матери и детальном ультразвуковом исследовании во втором триместре. В 1990-х годах акцент переместился на первый триместр, когда стало ясно, что большинство плодов с основными ХА можно идентифицировать путём сочетания возраста матери, толщины воротникового пространства (ВП) у плода, свободного ß-ХГЧ матери и ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы (РАРР-А). В последние 10 лет были описаны несколько дополнительных ультразвуковых маркеров первого триместра, которые улучшают частоту выявления анеуплоидий и уменьшают уровень ложноположительных результатов.

СКРИНИНГ ПО ВОЗРАСТУ МАТЕРИ

Риск многих хромосомных анеуплоидий (ХА) увеличивается с возрастом матери.

В начале 1970-х годов из числа всех беременных около 5% беременных женщин были в возрасте 35 лет или старше, и в этой группе рождалось около 30% плодов от общего количества с трисомией 21. Таким образом, скрининг на основе возраста матери, с границей по возрасту 35 лет для определения группы высокого риска, был связан с 5% уровнем скрининг-позитивных значений (также называемые ложноположительными, так как большинство плодов в этой группе нормальные) и 30% вероятностью обнаружения трисомии 21 хромосомы. В последующие годы в развитых странах появилась тенденция среди женщин беременеть в более позднем возрасте, так что сейчас в общей популяции беременных около 20% женщин в возрасте 35 лет или старше и эта группа содержит около 50% от общего числа плодов с трисомией 21.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СЫВОРОТКИ КРОВИ МАТЕРИ

Беременности с ХА у плода связаны с изменением в сыворотке крови матери концентрации разных фетоплацентарных продуктов, включая альфафетопротеин (AFP), свободный (ß-ХГЧ, ингибин А, неконъюгированный эстриол (uE3) и РАРР-А (Merkatz et al., 1984; Canick et al., 1988; Macri et al., 1990; Van Lith et al., 1993; Brambati et al., 1993; Aitken et al., 1996). Все биохимические маркеры являются эмбрионеспецифичными, т.е. они продуцируют клетками самого плода или плаценты и поступают в материнский кровоток. Их концентрация в сыворотке крови матери меняется в зависимости от срока беременности и от состояния плода.

В скрининге с использованием биохимических маркеров материнской крови, измеренная концентрация маркеров конвертируется в кратное от медианы (МоМ) нормальных /непоражённых беременностей в тот же период беременности. Таким образом выводятся кривая распределения Гаусса log10 (МоМ) при трисомии 21 и нормальных беременностях (эуплоидные плоды), и соотношение уровней распространения при особом МоМ, вероятном при трисомии 21, используется для того, чтобы модифицировать материнский a-priori возрастной риск для получения индивидуального риска пациента.

Второй триместр

Первые попытки включения материнских сывороточных маркеров в скрининг анеуплоидий были сосредоточены на втором триместре беременности и продемонстрировали существенное улучшение уровня определения трисомии 21 по сравнению со скринингом по возрасту матери. При уровне ложноположительных результатов в 5% выявляемость плодов с трисомией 21 возросла с 30% при скрининге только по возрасту матери до 60-65% при объединении материнского возраста, сывороточного АФП и свободного ß-ХГЧ (двойной тест), до 65-70% с дополнительным значением uЕ3 (тройной тест), и от 70 до 75% со значением ингибина А (четверной тест) (Cuckle et al., 2005; Cuckle and Benn, 2009; Wald et al., 2003a, 2003b). Если используется интактный ХГЧ, а не свободный ß-ХГЧ, то вероятность обнаружения снижается примерно на 5%.

Первый триместр

В последние 10 лет биохимические исследования стали проводиться в первом триместре, потому что в сочетании с ультразвуковым маркером ТВП плода проведение скрининга превосходит скрининг второго триместра. При беременностях с трисомией 21 концентрация свободного ß-ХГЧ в сыворотке крови матери примерно в 2 раза выше и РАРР-А понижен в половину в сравнении с эуплоидными беременностями (Таблица 1).

Таблица 1. Биохимические и эхографические особенности трисомий 21,18 и 13

(см.сборник "Материалы и тезисы конференции")

На измеренную концентрацию этих плацентарных продуктов в сыворотке влияют такие характеристики матери, как расовое происхождение, вес, курение, метод зачатия, а также приборы (биохимические анализаторы) и реагенты (лабораторные диагностические наборы) используемые для анализа. Следовательно, при расчёте рисков анеуплоидий с использованием этих продуктов, необходимо принимать во внимание факторы этих материнских переменных при определении МоМ перед сравнением аномальных и нормальных беременностей (Kagan et al., 2008а). В эуплоидных беременностях с нормальным кариотипом плода среднее скорректированное значение для свободного ß-ХГЧ и РАРР-А составляет 1,0 МоМ на всех сроках беременности, в то время как при трисомии 21 среднее значение свободного ß-ХГЧ 2,0 МоМ, а РАРР-А - 0,5 МоМ и оба эти значения увеличиваются со сроком трисомной беременности.

В скрининге на трисомию 21 по материнскому возрасту и сывороточному свободному ß-ХГЧ и РАРР-А, частота обнаружения составляет 65% при числе ложноположительных результатов 5%. Проводить анализ лучше с 9 по 10 неделю беременности, так как разница в РАРР-А между трисомой и эуплоидной беременностями больше на более ранних сроках беременности (Cuckle and van Lith, 1999; Spencer et al., 2003a; Kagan et al., 2008a; Wright et al., 2010). Несмотря на то, что разница в свободном ß- ХГЧ между трисомой и эуплоидной беременностью увеличивается со сроком беременности, величина разницы меньше, чем у противоположного отношения РАРР-А.

При трисомии 18 и 13, материнский сывороточный свободный (ß-ХГЧ и РАРР-А уменьшаются (Tul et al., 1999; Spencer et al., 2000a). В случаях аномалий половых хромосом материнский сывороточный свободный ß-ХГЧ имеет нормальное значение, а РАРР-А - низкое (Spencer et al., 2000b). При диандрической триплоидии материнский сывороточный свободный ß-ХГЧ резко увеличивается, в то время как РАРР-А умеренно снижается (Spencer et al., 2000с). Дигенная триплоидия связана с заметным снижением материнского сывороточного свободного ß-ХГЧ и РАРР-А.

Новым биохимическим маркером анеуплоидий является ADAM12 (от англ. A Disintegrin And Metalloproteinase, «дизинтегрин и металлопротеиназа»), потому что при трисомных беременностях уровни сыворотки в крови матери в первом триместре ниже, чем в эуплоидных беременностях (Christiansen et al., 2010). Однако, маловероятно, что этот маркер улучшит скрининг, так как понижение незначительное и существует значимая связь между ADAM12 и традиционными биохимическими маркерами свободного (ß-ХГЧ и РАРР-А (Poon et al., 2009).

СКРИНИНГ ТОЛЩИНЫ ВОРОТНИКОВОГО ПРОСТРАНСТВА ПЛОДА

В 1866 году английский врач J. Langdon Down описал у лиц с врожденной умственной отсталостью (состояние, названное его именем, обусловленное трисомией 21 хромосомы, что в последствии было установлено в 1959 Lejeune Jerome) избыточную шейную складку , как одно из характерных проявлений этой патологии, наряду с другими типичными признаками . (Langdon Down, 1866). В 1990-х стало ясно, что этот избыток кожи может быть следствием чрезмерного накопления подкожной жидкости позади шеи плода, которое можно увидеть при помощи УЗИ, как увеличенное ВП на третьем месяце внутриутробной жизни. Этот эхомаркер впервые был описан Szabo в 1990г (Szabo, Gellen, 1990), а термин воротниковое пространство (дословно “воротниковая прозрачность” - “nuchal translucency”) был предложен в 1992 г (Nicolaides, Azar., 1992).

Многочисленные исследования в последние 20 лет установили, что измерение ТВП плода обеспечивает ранний и эффективный скрининг трисомии 21 и других распространенных ХА (Snijders et al., 1998; Веропотвелян Н.П. 2000, 2001,2002; Wald et al., 2003a; Nicolaides, 2004; Malone et al., 2005). Кроме того, увеличенное (расширенное) ВП связано с врожденными пороками сердца и целым рядом других пороков развития плода и генетическими синдромами (Hyett et al., 1996а; Souka et al., 1998, 2005).

Оптимальным гестационным возрастом для измерения ВП плода является срок с 11 по 13 неделю и 6 дней. Минимальный КТР плода должен быть 45мм, а максимальный -84мм. Нижний предел выбран для того, чтобы обеспечить ультразвуковую диагностику многих основных аномалий плода, которые в противном случае были бы упущены, а верхний предел для того, чтобы предоставить женщинам с аномальными плодами возможность ранней и безопасной формы прерывания беременности. ВП плода может быть измерено трансвагинальным или трансабдоминальным датчиком, результаты аналогичны.

Способность к достижению надёжного измерения ВП зависит от соответствующей подготовки специалиста УЗИ, строго соблюдения стандартной техники УЗИ в целях обеспечения высокой воспроизводимости единообразия результатов между различными операторами (врачами УЗД). Увеличение изображения (zoom) должно быть большим, так, чтобы только голова плода и верхняя часть грудной клетки были включены в картинку изображения на экране монитора. Необходимо получить хороший сагиттальный срез плода в нейтральном положении, и максимальная толщина ВП - расстояние между кожей и мягкой тканью, покрывающей шейный отдел позвоночника, должно быть измерено. Средне-сагиттальный вид лица плода определяется наличием эхогенного кончика носа и прямоугольной формы нёба спереди, полупрозрачного промежуточного мозга в центре и затылочной мембраны сзади (Plasencia et al., 2007). Отклонения от точной срединной линии приводят к невозможности визуализации кончика носа и видимости скулового отростка верхней челюсти. (Этот поход используется и для корректной оценки носовой кости плода; визуализация интракраниального пространства с целью раннего выявления расщелины позвоночного столба).

Существует три элемента в оценке ВП, которые могут вносить систематическую врача УЗД оператора и либо недо- или переоценку измерения и соответствующее увеличение изменчивости измерений. Во- первых, выбор точного места позади шеи плода, содержащего максимальное расстояние между затылочной мембраной и краем мягких тканей, покрывающих шейный отдел позвоночника, поскольку две линии обычно не параллельны, во-вторых, выбор соответствующего усиления для уменьшения толщины линий и, в-третьих, точное размещение калиперов на двух линиях. Для того, чтобы избежать этих проблем были разработаны полуавтоматические методы измерения ТВП, у которых есть потенциал существенно снизить между специалистами изменчивость измерений ВП на данном изображении (Moratalla et al., 2010).

ВП плода увеличивается с КТР, поэтому необходимо принимать во внимание срок беременности для определения, является ли данное значение ТВП увеличенным. Существует два подхода для определения отклонения от нормального среднего значения ВП. Один подход заключается в вычитании нормальной медианы из измерения ВП и предоставления отклонения в миллиметрах, называемый delta NT (ВП) (Pandya et al., 1995a; Spencer et al., 2003b). Другой подход заключается в разделении ВП путём нормальной медианы для предоставления значения МоМ (Nicolaides et al., 1998). При расчётах специфических рисков у пациента для трисомии 21, риск по возрасту матери a-priori умножается с помощью коэффициента вероятности для измеренного ВП, который представляет собой отношение степени распределения измерений при трисомии 21 и нормальных беременностях. В последнее время был предложен новый подход для определения отклонения от нормального среднего значения ВП. Он основан на наблюдении, что в анеуплоидных и эуплоидных беременностях ВП плода следует двум распределениям, КТР зависимый и КТР независимый (Wright et al., 2008). В этой смешанной модели, распределение в которой ВП увеличивается с КТР, наблюдается примерно 95% эуплоидных плодов, 5% с трисомией 21, 30% с трисомией 18, 15% с трисомией 13 и 10% с синдромом Тернера. Медиана КТР- независимого ВП была 2,0 для эуплоидной группы и 3.4, 5.5, 4.0 и 7.8 мм для трисомий 21, 18, 13 и синдрома Тернера, соответственно.

Несколько проспективных интервенционных исследований сотен тысяч беременностей показали, что, во-первых, ВП плода успешно измеряется более, чем в 99% случаев, во-вторых, риск хромосомных аномалий увеличивается как с возрастом матери, так и с ТВП плода, и, в-третьих, при беременностях с малой ТВП плода базовый риск по возрасту матери уменьшается.

СКРИНИНГ ТВП ПЛОДА И БИОХИМИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ ПО СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Не существует значимой связи между ВП плода и материнским сывороточным свободным ß-ХГЧ или РАРР-А при трисомии 21 или в эуплоидных беременностях, следовательно ультразвуковые и биохимические маркеры можно совместить для обеспечения более эффективного скрининга, чем любой метод по-отдельности (Brizot et al., 1994,1995; Noble et al., 1995; Spencer et al., 1999).

Несколько проспективных интервенционных исследований сотен тысяч беременностей показали, что при 5% ложноположительных результатах, комбинированный тест первого триместра выявляет около 90% беременностей с трисомией 21 (Krantz et al., 2000; Bindra et al., 2002; Schuchter et al., 2002; Spencer et al., 2003c; Wapner et al., 2003; Nicolaides et al., 2005; Ekelund et al., 2008; Kagan et al., 2009a; Leung et al., 2009).

Сроки ультразвукового тестирования и анализа крови в первом триместре беременности

Одним из вариантов комбинированного скрининга на трисомию 21 в первом триместре является проведение УЗИ и биохимического тестирования, также как и консультация женщин в так называемых клиниках одного дня оценки риска (от англ. one-stop clinics for assessment of risk - OSCAR) (Bindra et al., 2002; Spencer et al., 2000d). Это стало возможным благодаря введению биохимических анализов, которые обеспечивают автоматизированные, точные и воспроизводимые измерения в течение 30 минут после получения образца сыворотки крови беременной. Идеальный период для OSCAR - 12 недель, поскольку целью сканирования в первом триместре является не только выявление трисомии 21, но и диагностика большого числа пороков развития плода, и в связи с этим возможность визуализации анатомии плода лучше в 12 недель (Souka et al., 2004). Частота выявления трисомии 21 путём OSCAR в 12 недель составляет около 90% с числом ложноположительных результатов в 5%.

Альтернативной стратегией для комбинированного скрининга в первом триместре является проведение биохимического тестирования и ультразвукового сканирования во время двух отдельных визитов, первое - в 9-10 недель, а второе - в 12 недель (Borrell et al., 2004; Kagan, 2008b; Kirkegaard et al., 2008; Wright et al., 2010). Было установлено, что такой подход улучшит уровень обнаружения с 90% до 93- 94%. Третьим вариантом мог бы стать вариант проведения сканирования в 12 недель и оптимизация проведения биохимического тестирования путем измерения РАРР-А в 9 недель и свободного ß-ХГЧ во время сканирования в 12 недель или даже позже с примерной частотой обнаружения 95%. Стоимость и приемлемость пациента альтернативной политики тестирования в первом триместре будет зависеть от существующей инфраструктуры дородовой помощи. Потенциальное преимущество двух- или трёхступенчатого скрининга с точки зрения частоты обнаружения может быть оспорено вероятно увеличенным несоблюдением дополнительных шагов.

Дополнительные ультразвуковые маркеры в первом триместре беременности

В дополнение к ВП, к другим высокочувствительным и специфическим ультразвуковым маркерам трисомии 21 первого триместра относятся анатоморфологические: отсутствие носовой кости, “тупой” фронто-максиллярный (лобно- верхне-челюстной) угол более 88º и гемодинамические (допплерометрические) критерии: увеличенное сопротивление к кровотоку в венозном протоке и трикуспидальная регургитация (Таблица 1). Отсутствие носовой кости, реверсный кровоток в венозном протоке (a-волна) и недостаточность (регургитация) трехстворчатого клапана наблюдается примерно у 60, 66 и 55% плодов с трисомией 21 и в 2,5, 3,0 и 1,0%, соответственно, у плодов с нормальным кариотипом (Matias et al., 1998; Cicero et al., 2001, 2006; Huggon et al., 2003; Nicolaides, 2004; Faiola et al., 2005; Falcon et al., 2006; Kagan et al., 2009b, 2009c; Maiz et al., 2009).

Оценка каждого из этих ультразвуковых маркеров может быть включена в комбинированный скрининг первого триместра по возрасту матери, ВП плода и сывороточного свободного ß-ХГЧ и РАРР-А, имея в результате улучшение проведения скрининга с увеличением частоты обнаружения ХА до 93-96% и уменьшением числа ложноположительных результатов до 2,5% (Kagan et al., 2009b, 2009c; Maiz et al., 2009). Аналогичное выполнение скрининга можно достичь путём возможной политики, когда первая стадия скрининга по возрасту матери, ВП плода и сывороточного свободного ß-ХГЧ и РАРР-А предлагается во всех случаях. У пациентов с риском 1 к 50 или более анализ считается положительным, а у тех, у кого риск менее 1 к 1000 - считается отрицательным. Пациенты с промежуточным риском от 1 к 51 до 1 к 1000, которые составляют около 15% общего населения, проходят вторую стадию скрининга с прицельной оценкой носовой кости, кровотока в венозном протоке и через трёхстворчатый клапан, которая модифицирует риски первой стадии. Если скорректированный риск составляет 1 к 100 или более, результат скрининга считается положительным, т.е. предлагает последующее проведение ИПД, если риск менее 1 к 100 - отрицательным.

Недавно описанным ультразвуковым маркером трисомии 21 первого триместра является увеличение кровотока (пиковой систолической скорости) в печёночной артерии плода (Bilardo et al., 2010; Zvanca et al., 2011). Этот маркер, вероятно, может найти применение в оценке промежуточных групп риска после первой стадии комбинированного скрининга.

Скрининг в первом триместре с последующим УЗ сканированием во втором триместре беременности

При ультразвуковом сканировании во втором триместре каждый хромосомный синдром имеет свою собственную фенотипическую особенность – характерный симптомокомплекс “эхопортрет” обнаруженных аномалий (Nicolaides и др., 1992b; Nicolaides, 1996, Веропотвелян Н.П. 1990,1991,1992,1993,1995,1996,1997,1999,2001, 2004). Например, при трисомии 21 наблюдаются пороки сердца, (предсердно-желудочковый канал, ДМЖП, правая аберрантная подключичная артерия), атрезия двенадцатиперстной кишки, гипоплазия носовых костей, плоский профиль, макроглоссия (высовывание языка), увеличение толщины шейной складки (отек воротниковой зоны) и предносовой кожи, гиперэхогенные включения (фокусы) в сердце, эхогенный кишечник, мегаколон, умеренная брахицефалия, пограничная вентрикулодилатация (вентрикуломегалия) боковых желудочков мозга умеренный гидронефроз/пиелоэктазия, укорочение бедра и ещё большее укорочение плечевой кости, сандалевидная щель по стопе и гипоплазия средней фаланги V пальца (клинодактилия), расширение большого родничка, возможно отсутствие XII пары ребер, широкие крылья подвздошных костей. При трисомии 18 наиболее характерные признаки включают: «клубникообразную» форму головы, кисты сосудистых сплетений, отсутствие мозолистого тела, увеличение большой цистерны, расщелину лица, микрогнатию, затылочный отек, пороки сердца, (преимущественно септальные, конотрункальные и клапанные дефекты), диафрагмальную грыжу, атрезию пищевода, пупочную грыжу, единственную пупочную артерию, почечные аномалии, (сращение, удвоение почек, гидронефроз, иегауретер) эхогенный кишечник, миеломенингоцеле, задержку роста и укорочение конечностей, аплазию лучевой кости, аплазию/гипоплазию I пальца кисти, флексорное сгибание III - IV пальцев кисти и деформацию стопы или стопу-качалку; реже также могут выявлять атрезия желчного пузыря и желчных ходов, гипопспадия, крипторхизм. Трисомия 13 связана с аринэнцефалией/голопрозэнцефалией, микроцефалией, лицевыми аномалиями, (микрофтальмия / анофтальмия, расщелины губы и неба), пороками сердца (септальные дефекты и аномалии главных артерий), увеличенными и эхогенными, кистозными почками, пупочной грыжей и постаксиальной полидактилией.

Если при УЗ сканировании во втором триместре обнаружены значительные аномалии, целесообразно предложить кариотипирование плода, даже в том случае, если эти аномалии очевидно изолированы. Распространенность таких нарушений низкая и поэтому финансовые затраты относительно малы. Если нарушения являются летальными или они связаны с серьезными дефектами, такими как аринэнцефалия/голопрозэнцефалия, кариотипирование плода является одним из серии исследований, чтобы определить возможные причины и, следовательно, риск рецидива (реккурентный риск). Если аномалия потенциально устранима путем внутриутробной или послеродовой хирургии, например, диафрагмальная грыжа, логичным может быть исключение основных распространенных хромосомных дефектов, главным образом потому, что для многих из этих условий, характерным дефектом является трисомия 18 или 13.

Незначительные аномалии развития плода или “мягкие” маркеры являются общими, т.е. неспецифичными и они обычно не связаны с каким-либо дефектом, за исключением случаев наличия основных хромосомных анеуплоидий. Плановое кариотипирование всех беременностей с этими маркерами имеет серьезные последствия, как относительно спонтанного выкидыша, так и в виду определенных экономических издержек. Лучше всего базироваться на консультации касательно индивидуального предполагаемого риска ХА, а не давать произвольный совет, что рекомендовано инвазивное исследование в связи с "высоким" риском. Индивидуальный риск может быть получен путем умножения риска a priori (на основании результатов предыдущего скрининга ВП и/или биохимии в текущей беременности) на отношение правдоподобности результата исследования конкретной аномалии или маркера (Benacerraf и др., 1992; Vintzileos and Egan, 1995, Vintzileos и др., 1996; Bahado-Singh и др., 1998; Nyberg и др., 2001; Smith-Bindman и др., 2001; Bromley и др., 2002; Nicolaides, 2003).

Было подсчитано, что УЗ сканирование во втором триместре беременности может повысить вероятность обнаружения трисомии 21, полученную в первом триместре путем комбинированного скрининга, примерно на 6% при дополнительном относительном числе ложно-позитивных заключений на 1,2% (Krantz и др., 2007).

Скрининг в первом триместре с последующим биохимическим анализом во втором триместре

Три математические модели были предложены для дополнительного использования биохимического анализа во втором триместре с целью корректировки комбинированного скрининга первого триместра. Во-первых, комплексное исследование, в котором все пациенты проходят измерение ВП и РАРР-А в первом триместре и АФП, неконьюгированного эстриола uЕ3, свободного ß-ХГЧ и ингибина А во втором триместре, и сводные результаты приведены в завершение этого процесса, чтобы пациенты группы высокого риска прошли амниоцентез во втором триместре (Wald и соавт., 1999). Во-вторых, поэтапный последовательный скрининг, в котором все пациенты проходят измерение ВП и сывороточного РАРР-А и свободного ß-ХГЧ в первом триместре, а пациентам группы высокого риска предлагается биопсия ворсин хориона (CVS), тогда как пациенты группы низкого и среднего риска измеряют АФП, неконьюгированного эстриола uЕ3, свободный ß-ХГЧ и ингибин во втором триместре; и если совокупный риск после исследования в первом и втором триместре становится высоким, пациенты проходят амниоцентез во втором триместре. В-третьих, контингентный скрининг аналогичен поэтапному последовательному скринингу, но биохимический анализ во втором триместре производится только у пациентов средней группы риска после скрининга первого триместра (Wright и соавт., 2004).

Прогнозируемая эффективность трех методов аналогична частоте обнаружения 90-94% при относительной частоте ложноположительных заключений, равной 5%. Преимуществом контингентного метода является то, что, во-первых, 75-80% пациентов избегают анализов во втором триместре, а во- вторых, анеуплоидия у 60% плодов диагностируется в первом триместре беременности (Wright и соавт., 2004, Вепп и соавт., 2005; Cuckle и соавт., 2008).

К недостаткам данного метода скрининга относятся, во-первых, меньшая эффективность по сравнению с комплексным подходом в первом триместре, включающим новые ультразвуковые маркеры, во-вторых, уверенность родителей в результатах с незначительным риском откладывается на несколько недель, в-третьих, многие женщины с аномальной беременностью плодом с ХА лишены возможности более безопасного прерывания беременности в первом триместре, и, в-четвертых, многие женщины, которые не прошли двухступенчатый тест, фактически лишены скрининга.

Эффективность различных методов скрининга трисомии 21 представлена в таблице 2.

Таблица 2. Эффективность различных методов скрининга трисомии 21.

(см.сборник "Материалы и тезисы конференции")

Скрининг на другие хромосомные анеуплоидии помимо трисомии 21

Позитивным следствием скрининга на трисомию 21 является ранняя диагностика трисомий 18 и 13, которые являются второй и третьей среди наиболее распространенных хромосомных аномалий. В период от 11 до 13 недель распространенность трисомий 18 и 13 относительно трисомии 21 - один к трем и один к семи соответственно. Все три трисомии связаны с увеличением возраста матери, увеличением ВП плода и снижением сывороточного РАРР-А матери, но при трисомии 21 сывороточный свободный ß-ХГЧ увеличивается, тогда как при трисомии 18 и 13 - уменьшается. Кроме того, при трисомии 13, в отличие от трисомии 21 и 18, наблюдается тахикардия плода, с сердечным ритмом выше 95-го центиля у эуплоидных плодов в 85% случаев плодов с трисомией 13 (Hyett и соавт., 1996b; Liao и соавт., 2000; Papageorghiou и соавт., 2006).

Использование алгоритма для трисомии 21 выявляет около 75% плодов с трисомией 18 и 13. Комбинированное использование алгоритма для трисомии 21 и специальных алгоритмов для трисомии 18 и 13 повышает обнаружение этих ХА до 95% с небольшим повышением относительной частоты ложно-позитивных заключений примерно на 0,1% (Kagan и соавт., 2008с). Другим благоприятным следствием использования всех трех алгоритмов в совокупности является раннее выявление триплоидии у около 85% плодов (Kagan и др., 2008d).

В дополнение к измерению ВП плода, УЗ сканирование в период от 11 до 13 недель может определить многие значительные дефекты, такие как голопрозэнцефалия, пупочная грыжа и мегацистик, обнаруживаемые у 1 из 1300, 1 из 400 и 1 из 1600 плодов соответственно. Анеуплоидии, в основном, трисомии 18 и 13, наблюдаются примерно у 65% плодов с аринэнцефалией, голопрозэнцефалией 55% плодов с пупочной грыжей и 30% с мегацистиком (Kagan и др., 2010b). В период от 11 до 13 недель отсутствие носовой кости, аномальный кровоток в венозном протоке и трикуспидальная регургитация наблюдается соответственно примерно у 50, 55 и 30% плодов с трисомией 18 и 13 (Kagan и др. 2009с., 2009b; Maiz и др., 2009).

СКРИНИНГ ПРИ МНОГОПЛОДНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

При двуполодных беременностях эффективность скрининга хромосомных аномалий обеспечивается комбинацией возраста матери и толщины ВП плода (Pandya и др., 1995b; Sebire и др., 1996а, 1996b; Maymon и др., 2001.,). Эффективность скрининга может быть улучшена путем добавления биохимии материнской сыворотки, но необходимы соответствующие коррективы для хориальности (Sepulveda и др., 1996). У дизиготных близнецов на 11-13 неделях уровни материнского сывороточного свободного ß-ХГЧ и РАРР-А примерно в два раза выше, чем при одноплодной беременности, но у монохориальных близнецов эти уровни ниже, чем у дизиготных (Spencer и Nicolaides, 2000, 2003; Spencer и др., 2008; Linskens и др., 2009).

У дизиготных близнецов индивидуальные риски трисомии 21 рассчитываются для каждого плода на основании возраста матери и ВП плода, а вероятность обнаружения (75-80%) и относительная частота ложноположительных заключений (5% на плод или 10% на беременность) аналогичны таковым при одноплодной беременности (Sebire и др., 1996а). При расчете риска трисомии было принято, что в каждой беременности измерения ВП для КТР между двумя плодами были независимыми друг от друга.

При монохориальной беременности относительная частота ложноположительных результатов скрининга ВП выше, чем у дизиготных близнецов, потому что увеличенное ВП по меньшей мере у одного из плодов является ранним проявлением синдрома фето-фетальной трансфузии, а также маркером хромосомных аномалий (Sebire и др., 1997, 2000; Kagan и др. 2007). При расчете риска трисомии 21, ВП обоих плодов должно быть измерено, и принимается во внимание среднее значение (Vandecruys и др., 2005).

ВЫВОД

Эффективный скрининг на все основные анеуплоидии может быть достигнут в первом триместре беременности с вероятностью выявления в около 95% и относительной частотой ложноположительных результатов менее 3%.