МОДЕЛЮВАННЯ ГЕНДЕР-ЗАЛЕЖНОГО МЕДИКАМЕНТОЗНОГО УРАЖЕННЯ ПЕЧІНКИ У ЩУРІВ З ВИКОРИСТАННЯМ УЛЬТРАСОНОГРАФІЇ

Тимошок Н.О.1, Бубнов Р.В.1,2, Нечипуренко О.О.1.

1Інститут мікробіології і вірусології ім. Д.К. Заболотного НАН України

2Клінічна лікарня "Феофанія"

Вступ.

Використання нестероїдних протизапальних препаратів якдиклофенак (DCF), викликає значну кількість сайд-ефектів, у тому числі гепатотоксичність, що обумовлено продуктамибіотрансформації препаратів [1]. УЗД є ефективним для прижиттєвого дослідження стану печінки у щурів в експерименті, знашогопопередньогодосвіду у самців смерть 10% тварин викликала кумулятивна доза 20 мг / кг тоді як у самок - 40 мг/кг [2].Диклофенак–індукованагепатотоксичність  у щурів є однією з модельних систем[2] для дослідження гендер-залежних відмінностей у метаболізмі лікарських засобів.

Мета.

Встановити гендерну залежність впливу гепатотоксичногопрепарату диклофенак з використанням сонографічних параметрів.

Матеріали методи

Щури лінії Wistar вагою 150-200 г самці та самки були поділені на 4 групи (по 10 голів у кожній). Першу та другу досліду групи складали  самці та самки, яким вводили DCF у дозі 5 мг/кг відповідно впродовж 2 та 4 діб (кумулятивні дози 10 та 20 мг/кг).

До контрольних  третьої та четвертої груп віднесли інтактних самок та самців, які отримали 0,15 М NaCl.На початку досліду у всіх щурів визначали рівень АЛТ та прижиттєво проводили ультразвукове дослідження згідно [2] в динаміці на 3, 6, 12, 20 та 24 тижні, проводили біопсіюпечінкипідконтролем УЗД.

Так, на 12 тижні спостереження, за даними УЗД: печінка збільшена КВР правої частки до 16,2 мм, підвищення ехогенностіструктура печінки однорідна. Визначались початкові ознаки портальної гіпертензії: довжина селезінки  до17,2 мм, ворітна вена діаметром до 1,58 мм. Морфологічно при біопсії печінки  виявлено ознаки зернистої дистрофії, розширення синусоїдних гемокапілярів та лімфоцитарна інфільтрація.

Починаючи з 20 тижня виявлено гендер-специфічні особливості перебігу хвороби. Так, при УЗД на 20 тижні дослідження, у дослідних тварин виявлено більше у самців (p< 0,05):гетерогенність паренхіми печінки з формуванням вузлів, ознаки вираженої портальної гіпертензії, спленомегалія, асцит, гідроторакс. У самок та самців на 20 тижні показники АЛТ збільшені  більше ніж 2 два рази та становлять 112±17,6 (U/L).

При гістологічному дослідженні на 20 тижні у самок виявленавогнищева інфільтрація портальної строми лімфоцитами, ознаки розвитку зернистої/жирової дистрофії гепатоцитів, стеатоз; у самців - лімфоцитарна інфільтрація, коагуляцій ний некроз гепатоцитів, зерниста дистрофія гепатоцитів, переважав фіброз портальних трактів.

У самок та самців ураження печінки зберігалось протягом 24 тижнів (6 місяців), що свідчило про хронічний перебіг захворювання.  У самок, поряд з жировою інфільтрацією спостерігали запальні прояви ,тобто відмічали розвиток стеатогепатиту, холестаз, лобулярну та портальну інфільтрацію. На противагу у самців, відмічали розширення та переповнення судин кров’ю, набряк ендотелію синусоїдів, жирову дистрофію гепатоцитів, фіброз І та ІІ ступеню.

Висновок.

Диклофенак має виражений гепатотоксичний гендер-залежний ефект,викликає зміни в печінці, характерні для гепатиту, причому у самок домінує запальний компонент та холестаз, а у самців, наполовину менша доза диклофенаку викликає переважно конгестію та фіброз.

 

Література.

1. Пат. № 98459 U, Україна. Спосіб моделювання медикаментозного ураження печінки щурів МПК: A61B 1/00 (2015.01) / Винах.: Співак Микола Якович, Бубнов Ростислав Володимирович, Нечипуренко Олексій Олександрович, Тимошок Наталія Олександрівна - опубл. 27.04.2015, бюл. № 8, 2015 р. 

2. Пат. № 78082 U, Україна. Спосіб експерименту для моделювання біологічних процесів МПК A61B 10/00 A61B 8/00 A61D 99/00 (2013.01) / Бубнов Ростислав Володимирович, Співак Микола Якович, Жолобак Надія Михайлівна – опубл. 11.03.2013, бюл. № 5, 2013 р.