Современные возможности изучения минимального атеросклеротического поражения сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения
Атеросклероз - патологический процесс, приводящий к развитию инфаркта миокарда, инсульта и окклюзирующих поражений периферических сосудов, в настоящее время - главная причина смерти как в странах с высоким уровнем жизни, так и с развивающейся экономикой. Поэтому разработка методов, позволяющих точно и, самое главное, достоверно обнаруживать ранние проявления атеросклероза, является стратегическим направлением профилактической медицины, конечная цель которой заключается в снижении заболеваемости и смертности от атеросклероза [1, 2].
Традиционно для диагностики атеросклероза коронарных артерий (КА) используется рентгеноконтрастная коронароангиография, считающаяся "золотым стандартом". Однако этот метод практически беспомощен в случае минимальной степени изменений КА в связи с особенностями развития атеросклеротической бляшки [3]. Так, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования КА, у 30% пациентов с болью в грудной клетке и нормальными КА (по результатам коронарографии) были обнаружены атеросклеротические бляшки различной степени [4, 5].
Эта, во многом еще доклиническая стадия, характеризуется появлением признаков локальной дисфункции эндотелия КА [6]. Выделяют [7] пять важнейших функций эндотелия, одна из них - это выработка специфического фактора вазодилатации - эндотелиального релаксирующего фактора. ЭРФ, открытый в 1980 г., является свободным радикалом, окисью азота (NO) [8]. NО - не только активный вазодилататор, но также и ингибитор агрегации тромбоцитов, адгезии моноцитов и пролиферации гладкомышечных клеток. За изучение его биологической роли в 1998 г. авторам была присуждена Нобелевская премия.
Изучение эндотелийзависимой релаксации (ЭЗР) эпикардиальных коронарных артерий проводится с помощью внутрикоронарной инфузии ацетилхолина, а эндотелийнезависимой (ЭНЗР) - нитроглицерина (НГ). У здоровых людей, при сохранной функции эндотелия, ацетилхолин вызывает зависимую от дозы релаксацию артерий, тогда как при наличии атеросклеротических бляшек в КА происходит локальная вазоконстрикция пораженных участков [9-17]. Факторный анализ данных, полученных в исследовании И.В. Першукова с соавт. [10], показал связь между нарушением релаксации КА на введение ацетилхолина и НГ с полом, курением, уровнем холестерина (ХС) и триглицеридов, результатами ВЭМ и общим числом факторов риска (ФР). Наиболее сильная связь отмечена с полом пациента. Предполагается, что снижение уровня эстрогенов у женщин в период менопаузы приводит к ослаблению синтеза NO.
Сосудосуживающую реакцию КА на введение ацетилхолина отмечали не только у пациентов с клиническими проявлениями ИБС, но и у лиц, имеющих только ФР ее развития [18, 19]. Причем выраженность вазоконстрикции значимо коррелировала с возрастом, уровнем холестерина плазмы и общим числом основных ФР.
В последнее время появились работы, в которых выдвигается гипотеза, что нарушение функции эндотелия может быть ответственно и за развитие нестабильных состояний [20, 21]. Однако это предположение требует дальнейшего изучения.
К методам неинвазивной оценки состояния эндотелия КА можно отнести их изучение с помощью компьютерной и магниторезонансной томографии. Однако, безусловно - это очень дорогостоящие исследования, которые не могут быть рекомендованы для широкой клинической практики. Также косвенным маркером коронарного атеросклероза может служить изучение толщины комплекса интима-медиа в общей сонной артерии [22-24]. Разработаны неинвазивные методы подтверждения дисфункции эндотелия с помощью ультразвука высокого разрешения (УЗВР) [2, 23, 25-29] и веноокклюзионной плетизмографии [30].
Методика определения состояния эндотелия с помощью УЗВР предложена в 1992 г. Celermajer D.S. с соавт. [27]. Ультразвуковой тест основан на изучении реакции эндотелия на фармакологические и физиологические стимулы, которая, главным образом, зависит от его способности вырабатывать окись азота (NO). Исследование с помощью УЗВР является неинвазивным, достоверным методом. Основной недостаток - невозможность непосредственной визуализации коронарных артерий, в связи с чем для исследования обычно используют плечевую артерию. Для выявления эндотелийзависимой дисфункции проводят пробу с реактивной гиперемией (РГ), холодовую пробу, а эндотелийнезависимой - вводят различные фармакологические агенты, чаще всего - НГ и нитропруссид натрия. Расширение сосудов под действием эндотелийнезависимых вазодилататоров связано с их непосредственным влиянием на гладкомышечные клетки, тогда как эндотелийзависимые действуют через выделение ЭФР.
Связь атеросклеротического поражения плечевой артерии (ПА) и коронарного атеросклероза явилась предметом исследования Sorensen KE с соавт. [23]. Они подвергли изучению сегменты плечевой, сонной и коронарных артерий, взятых во время аутопсии у 52 пациентов. Наличие жировых полосок относили к незначительному поражению (1 степень), фиброзных бляшек - ко 2 степени, а более значительные изменения к 3 степени. Картину одной из трех степеней атеросклероза обнаружили в ПА у 39 (75%) пациентов, в ОСА у 51 (98%) пациентов, в коронарных артериях - у 100% пациентов. Для всех трех исследуемых артерий характерно прогрессирование изменений с возрастом пациентов. Авторы делают вывод, что поражение ПА высоко коррелирует с аналогичными изменениями в ОСА и коронарных артериях (ПМЖВ), особенно у лиц моложе 50 лет.
Перед проведением исследования необходимо отменить вазоактивные лекарственные препараты, по меньшей мере, за 48 часов, а диуретики за 1 сутки. Употребление кофе, алкоголя и курение запрещается в течение 6 часов, предшествующих исследованию. Обязательно учитывают принадлежность пациента к группе курящих/экс-курящих/некурящих.
Обычно исследование проводится на правой верхней конечности. Плечевую артерию лоцируют в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба. Ее диаметр измеряют от передней до задней линии, разделяющей мышечную и адвентициальную оболочки сосуда, на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров. Изображение синхронизируют с ЭКГ. Исследование проводится в триплексном режиме (В, ЦДК, PW), а его ход записывается на видеомагнитофон. Измерение АД проводят каждые 2 минуты.
Кроме плечевой артерии, для неинвазивной оценки состояния функции эндотелия может использоваться и поверхностная бедренная артерия. Особенно часто этот доступ задействуется при исследовании детей.
Перед проведением исследования пациент должен находиться в горизонтальном положении не менее 10 минут. В исходном состоянии измеряют диаметр ПА и максимальную линейную скорость кровотока. Затем проводят пробу с РГ, для чего выше места локации накладывают манжету сфигмоманометра и накачивают ее до давления, превышающего систолическое на 50 мм рт. ст. Длительность прекращения кровотока составляет 5 минут. За 30 секунд до выпуска воздуха из манжеты измеряют диаметр ПА. Сразу после выпуска воздуха в течение 15 секунд (фаза реактивной гиперемии) записывают скорость кровотока и в течение 60 секунд диаметр ПА.
Через 15 минут отдыха, после восстановления исходного диаметра ПА, записывают ее изображение в покое, затем пациент получает 500 мкг НГ и повторно мониторируют состояние ПА в течение 5 минут.
Для каждого изображения анализируют 4 сердечных цикла, а полученные данные усредняют. Изменения диаметра ПА в отсутствии кровотока, после РГ и приема НГ оценивают в % к исходной величине. Необходимо помнить, что степень дилатации обратно пропорциональна исходному диаметру артерии, особенно это важно учитывать, если он превышает 6 мм [26, 27].
Для проведения холодовой пробы [31] кисть одной руки помещают в воду со льдом на 3 минуты. Во время пробы и в течение 5 минут после нее измеряют диаметр ПА и скорость кровотока на другой руке.
Достоверность результатов и их воспроизводимость оценивалась Sorensen K.E. et al [25] на специальном фантоме, а затем этот же ультразвуковой сканер использовали в клиническом эксперименте с участием 40 здоровых волонтеров. Сканирование проводилось трижды, с интервалом 1-2 дня, 1-2 недели и 2-4 месяца. Различие в 0.1-0.2 мм между парами фантомных артерий было точно оценено в 162 из 264 случаев (61%). В исследовании на фантоме ошибка измерения у четырех врачей не превышала 0.1 мм, средняя ошибка составила 0.04 мм. В исследовании in vivo коэффициент вариации для ЭЗР составил 1.8% (1.6% для женщин и 1.9% для мужчин). Наибольшая вариация отмечалась при интервале сканирования 1-2 дня и уменьшалась с увеличением срока давности последнего сканирования.
Показано, что в норме дилатация ПА во время пробы с РГ составляет 8-13%, а нитроглицеринзависимая около 19% [26, 27, 32, 33].
Учитывая сложность сравнения результатов исследования функции эндотелия в разных возрастных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, но при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии, а у других значительно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, предложено использовать параметр напряжения сдвига на эндотелии [29].
Напряжение сдвига пропорционально произведению расхода жидкости на ее вязкость, при этом повышение скорости кровотока должно, увеличивая напряжение сдвига, приводить к дилатации артерии.
Напряжение сдвига на эндотелии t вычисляется (в предложении пуазейлевского течения) по формуле:
t = 4 h V/D,
где h - вязкость крови (в среднем 0.05 Пз), V - максимальная скорость кровотока, D - диаметр плечевой артерии.
По этой формуле можно вычислить исходное напряжение сдвига t0 и напряжение сдвига при реактивной гиперемии t1. Зная изменение стимула - напряжения сдвига (Dt) и соответствующее ему изменение диаметра ПА (DD), вычисляют чувствительность ПА к напряжению сдвига, т.е. ее способность к дилатации (К).
К = (DD/D0)/(Dt/t0)
Как показано выше, существует высокая корреляция между атеросклеротическим поражением ПА и КА. Подтверждение результатов исследования Sorensen KE с соавт. [23] позднее были получены во многих работах. В частности, Neunteufi T. с соавт. [32] указывают на высокую корреляцию степени нарушения ЭЗР плечевой артерии с числом пораженных КА (одно-, двух-, трехсосудистое) и максимальной степенью стеноза в одной из трех главных КА. Кроме этого, на результат оказывали влияние исходный диаметр ПА, уровень ХС, возраст, индекс массы тела и общее число ФР. Регрессионный анализ показал независимую корреляцию нарушений ЭЗР с числом пораженных КА и диаметром ПА. Значение ЭЗР менее чем 10.1% имело 87% чувствительность при 77% специфичности для подтверждения атеросклероза КА.
Это согласуется с данными Schachinger V. с соавт. [31], отметившими более значительные нарушения эндотелиальной функции у пациентов с минимальными (<30%) проявлениями коронарного атеросклероза, по сравнению с пациентами, имевшими только ФР ИБС. При наличии положительного нагрузочного теста нарушение ЭЗР также более выражено, чем у пациентов с отрицательным тестом [34].
Интересны результаты исследования Botker H.E. c соавт. [35], изучавших состояние эндотелия у пациентов с вазоспастической стенокардией и синдромом Х. Они не получили достоверных различий в состоянии ЭЗР как у пациентов этих двух групп, так и в сравнении их с аналогичной группой здоровых волонтеров. Однако % прироста кровотока в пробе с РГ у пациентов с синдромом Х был значительно ниже, чем у пациентов с вазоспастической стенокардией и здоровых лиц. Достоверных различий между двумя последними группами обнаружено не было. Причиной таких результатов авторы считают локальное поражение КА в случае вазоспастической стенокардии, в то время как при синдроме Х имеет место системное нарушение ЭЗР.
Последнее десятилетие в литературе широко обсуждается вопрос диастолической дисфункции левого желудочка, в частности у больных ИБС. В этой связи показательно исследования Ma L.N с соавт [36]. Они показали, что развитие эндотелиальной дисфункции сопровождается ухудшением диастолической функции ЛЖ, полагая единый механизм, лежащий в основе этих нарушений.
С помощью УЗВР дисфункция эндотелия обнаруживается не только при наличии коронарного атеросклероза или ФР его развития [37], но и у молодых людей с такими же ФР и даже детей [2, 38, 39]. В первую очередь, развивается эндотелийзависимая дисфункция [37], в то время как недостаточный ответ на введение нитроглицерина сопряжен с высоким уровнем холестерина, курением, сахарным диабетом, пожилым возрастом, мужским полом, большим диаметром исследуемого сосуда [26, 37]. Нормальное функционирование эндотелия может зависеть от уровня липопротеина (а) [39].
У молодых лиц с отягощенной наследственностью по ИБС ЭЗР была нарушена по сравнению с контролем (4.9 4.6% и 8.3 3.5%), в то время как ЭНЗР существенно не различалась (17.1 8.8% и 19.0 6.3%) [38]. Таким образом, ЭЗР у лиц с отягощенным анамнезом по ранней ИБС может быть снижена, даже при отсутствии других ФР. Обнаружено, что наибольшее нарушение ЭЗР имеют молодые лица без факторов риска, чьи родственники первой линии (больные ИБС) также не имели ФР. Это позволяет предположить влияние генетических факторов.
Важно, что на ранних стадиях дисфункция эндотелия является частично обратимой [40], при условии исключения неблагоприятного фактора, например, курения [41] или назначения антиатеросклеротических препаратов [2], "рыбной" диеты [42].
Кроме атеросклероза и факторов риска его развития, к дисфункции эндотелия может приводить: артериальная гипертония [7, 33, 43], гипертрофия левого желудочка [44], легочная гипертензия [45], старение [46-48], дилатационная кардиомиопатия [49], трансплантация сердца [50], сахарный диабет [51], сердечная недостаточность [30, 52, 53]. Причем восстановление функции эндотелия в послеоперационном периоде у пациентов с сердечной недостаточностью вследствие клапанных пороков происходит параллельно с улучшением толерантности к физической нагрузке [52]. УЗВР может использоваться и для изучения влияния лекарственных препаратов на состояние функции эндотелия [54].
Таким образом, в настоящее время в арсенале кардиологов есть надежный неинвазивный метод определения состояния эндотелия сосудистой стенки. Использование ультразвука высокого разрешения открывает новые возможности для профилактической кардиологии в плане изучения этапов атеросклеротического поражения и эффективности действия лекарственных препаратов.
Литература
1. Adams MR, Celermajer DS Detection of presymptomatic atherosclerosis: a current perspective. Clin Sci (Colch) 1999 Nov;97(5):615-24.
2. Celermajer DS Testing endothelial function using ultrasound. J Cardiovasc Pharmacol 1998;32 Suppl 3:S29-32.
3. Kearney P., Erbel R., Rupprecht H.J., Ge J et al. Differences in the morphology of unstable and stable coronary lesions and their impact on the mechanisms of angioplasty. An in vivo study with intravascular ultrasound. Eur Heart J 1993;17:721-731.
4. Erbel R., Ge J., Kearney P. et al. Value of intracoronary ultrasound and Doppler in the differentiation of angiographically normal coronary arteries: a prospective study in patients with angina pectoris. 65th Science Session of AHA, Atlanta, November 1994.
5. Bory M., Panagides D., Yvorra S., Colin R., Fourcade L., Bonnet J.L. Intravascular ultrasound detection of atherosclerosis at the site of vasospasm in angiographically normal or mild narrowed coronary arteries. E. Heart J. 1995;16: Abstr. Suppl (8): 205p.
6. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция - важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы - 1). Тер. Арх. 1997;6:75-78.
7. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М. 1997.
8. Furchgott R.F., Zawadzki J.M. The obligatory role of endothelial cell in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;299:373-376.
9. Tousoulis D., Davies G., Lefroy D., Rosen S., Haider A.W., Crake T. Evidence for localized endothelial dysfunction in patients with normal coronary arteriograms. E. Heart J. 1995;16: Abstr. Suppl (8): 491p.
10. Першуков И.В., Самко А.Н., Павлов Н.А., Левицкий И.В., Саютина Е.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой функций неизмененных и малоизмененных коронарных артерий у больных с болевым синдромом в грудной клетке. Кардиология 2000;1:13-20.
11. Качалков Д.В., Грацианский Н.А, Давыдов С.А.,. Локальная сосудосуживающая реакция на ацетилхолин у больного с практически неизмененной коронарной артерии. Кардиология 1993;9:76-79.
12. Ludmer P.L., Selwyn A.P., Shook T.L. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986;315:1046-1051.
13. Egashira K., Inou T., Hirooka Y., Yamada A., Urabe Y., Takeshita A. Evidence of impaired endothelium-dependent coronary vasodilatation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. N Engl J Med 1993;328:1659-1664.
14. Egashira K., Inou T., Hirooka Y. et al. Impaired coronary flow response to acetylcholine in patients with coronary risk factors and proximal atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1993;91:29-37.
15. El-Tamimi H., Mansour M., Wargovich T.J. et al. Constrictor and dilator responses to intracoronary acetylcholine in adjacent segments of the same coronary artery in patients with coronary artery disease. Endothelial function revisited. Circulation 1994;89:45-51.
16. Ambrose J.A., Tannenbaum M.A., Alexopolous D. et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am. Coll. Cardiol. 1988;12:56-62.
17. Heras M., Sanz G., Roig E., Perez-Villa F., Recasens L., Serra A., Betriu A. Endothelial dysfunction of the non-infarct related, angiographically normal, coronary artery in patients with an acute myocardial infarction. E. Heart J. 1996;17:715-721.
18. Грацианский Н.А, Качалков Д.В., Давыдов С.А.,. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца. Кардиология 1994;12:21-27.
19. Reddy K.G., Nair R.N., Sheehan H.M., Hodgson J. Evidence that selective endothelial dysfunction may occur in the absence of angiographic or ultrasound atherosclerosis in patients with risk factors for atherosclerosis. J Am. Coll. Cardiol. 1994;23:833-843.
20. Гогин Е.Е., Груздев А.К., Лазарев И.А., Мартынов И.В., Сальников Д.В. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия. Тер.арх. 1999;4:21-28.
21. Ishihara M., Sato H., Tateishi H., Kawagoe T., Yoshimura M., Muraoka Y. Impaired coronary flow reserve immediately after coronary angioplasty in patients with acute myocardial infarction. Br Heart J 1993;69:288-292.
22. Woo KS, Chook P, Raitakari OT, McQuillan B, Feng JZ, Celermajer DS Westernization of Chinese adults and increased subclinical atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999 Oct;19(10):2487-93
23. Sorensen KE, Kristensen IB, Celermajer DS Atherosclerosis in the human brachial artery. J Am Coll Cardiol 1997 Feb;29(2):318-22
24. Adams MR, Nakagomi A, Keech A, Robinson J, McCredie R, Bailey BP, Freedman SB, Celermajer DS Carotid intima-media thickness is only weakly correlated with the extent and severity of coronary artery disease. Circulation 1995 Oct 15;92(8):2127-34
25. Sorensen KE, Celermajer DS, Spiegelhalter DJ, Georgakopoulos D, Robinson J, Thomas O, Deanfield JE Non-invasive measurement of human endothelium dependent arterial responses: accuracy and reproducibility. Br Heart J 1995 Sep;74(3):247-53
26. Celermajer DS, Sorensen KE, Bull C, Robinson J, Deanfield JE Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J Am Coll Cardiol 1994 15;24(6):1468-74
27. Сelermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegelhalter DJ, Miller OI, Sullivan ID, Lloyd JK, Deanfield JE Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992 Nov 7;340(8828):1111-5.
28. Погорелова О.А., Балахонова Т.В. Методы определения диаметра плечевой артерии с помощью ультразвукового сканирования. Визуализ.клин. 1997;10:47-54.
29. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных артериальной гипертонией. Кардиология 1998;3:37-42.
30. Nakamura M., Yoshida H., Arakawa N., Mizunuma Y., Makita S., Hiramori K. Endothelium-dependent vasodilatation is not selectively impaired in patients with chronic heart failure secondary to valvular heart disease and congenital heart disease. E. Heart J. 1996;17:1875-1882.
31. Schachinger V., Minners J., Zeiher A.M. Risk factors for coronary artery diseases differentially affect coronary vasoreactivity to different endothelium- mediated stimuli. E. Heart J. 1995;16: Abstr. Suppl (8): 492p.
32. Neunteufi T., Katzenschlager R., Hassan A., Klaar U., Schwarzacher S., Glogar D., Weidinger F. Impairment of flow-mediated vasodilatation in the brachial artery is related to angiographically documented artery disease. E. Heart J. 1995;16: Abstr. Suppl (8): 456p.
33. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. Состояние эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения. Кардиология 1997;7:41-47.
34. Saketkhou B.B., Rama P., Lipskind B., Coccio E., Sharma S.C. Impaired flow-mediated vasodilatation and abnormal thallium-201 stress scintigraphy. E. Heart J. 1995;16: Abstr. Suppl (8): 491p.
35. Botker H.E., Sonne H.S., Sorensen K.E. Endothelial dysfunction in syndrome X contrasts normal endothelial dysfunction in variant angina. E. Heart J. 1995;16: Abstr. Suppl (8): 492p.
36. Ma L.N., Zhao S.P., Gao M., Zhou Q.C., Fan P. Endothelial dysfunction associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with coronary heart disease. Int J Cardiol 2000;72:275-279.
37. Adams MR, Robinson J, McCredie R, Seale JP, Sorensen KE, Deanfield JE, Celermajer DS Smooth muscle dysfunction occurs independently of impaired endothelium-dependent dilation in adults at risk of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1998 Jul;32(1):123-7
38. Clarkson P, Celermajer DS, Powe AJ, Donald AE, Henry RM, Deanfield JE Endothelium-dependent dilatation is impaired in young healthy subjects with a family history of premature coronary disease. Circulation 1997 Nov 18;96(10):3378-83
39. Sorensen KE, Celermajer DS, Georgakopoulos D, Hatcher G, Betteridge DJ, Deanfield JE Impairment of endothelium-dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia and is related to the lipoprotein (a) level. J Clin Invest 1994 Jan;93(1):50-5
40. Celermajer DS Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? J Am Coll Cardiol 1997 Aug;30(2):325-33
41. Raitakari OT, Adams MR, McCredie RJ, Griffiths KA, Celermajer DS Arterial endothelial dysfunction related to passive smoking is potentially reversible in healthy young adults. Ann Intern Med 1999 Apr 6;130(7):578-81
42. Качалков Д.В., Пыж М.В., Давыдов С.А., Грацианский Н.А. Случай восстановления нормальной реакции коронарной артерии на внутрикоронарное введение ацетилхолина при соблюдении больным в течение 10 мес. "рыбной" диеты. Кардиология 1994;1:83-87.
43. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояния эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза (часть 2-я). Тер. Арх. 1997;9:80-83.
44. Treasure C.B., Vita J.A., Cox D.A. et al. Endothelium-dependent dilation of the coronary microvasculature is impaired in dilated cardiomyopathy. Circulation 1990;81:772-779.
45. Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией. Кардиология 1997;10:25-30.
46. Celermajer DS, Sorensen KE, Spigelhalter D.J. et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women J Am Coll Cardiol 1994;24:471-476.
47. Zeiher A.M., Drexler H., Saurbier B. Just H. Endothelium-mediated coronary blood flow modulation in humans. Effect of age, atherosclerosis, hypercholesterolemia, and hypertension. J Clin Invest 1993;92:652-662.
48. Egashira K., Inou T., Hirooka Y. et al. Effects of age on endothelium-dependent vasodilatation of resistance coronary artery by acetylcholin in humans. Circulation 1993;88:77-81.
49. Treasure C.B., Klein L., Vita J.A. Hypertension and left ventricular are associated with impaired endothelium-mediated relaxation in human coronary resistance vessels. Circulation 1993;87:86-93.
50. Mills R.M., Billett J.M., Nichols V.W. Endothelial dysfunction early after heart transplantation. Assessment with intravascular ultrasound Doppler. Circulation 1992;86:1171-1174.
51. Donaghue KC, Robinson J, McCredie R, Fung A, Silink M, Celermajer DS Macroangiopathy -does it play a role in young people? Horm Res 1998;50 Suppl 1:38-40
52. Nakamura M., Chiba M., Ueshima K. Restoration of endothelium-dependent peripheral vasodilatation after intracardiac repair in patients with chronic heart failure: its relationship to the improvement in exercise capacity. E. Heart J. 1995;16: Abstr. Suppl (8): 456p.
53. Drexler H. Endothelial function in heart failure: some unsolved issues. E Heart J. 1996;17:1775-1777.
54. Соболева Г.Н., Балахонова Т.В., Рогоза А.Н., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З., Масенко В.П., Карпов Ю.А. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии. Кардиология 1998;6:44-48.
